在经典条件反射中，一个中性刺激与具有奖赏或惩罚作用的非条件刺激进行偶联，就能成为可以单独引发奖赏或惩罚反应的条件刺激，形成“条件刺激预示着非条件刺激会发生”的记忆。记忆形成后，若反复发生条件刺激单独出现而不伴随非条件刺激的情况，那么条件刺激对非条件刺激的预示作用就会被重新评估，甚至形成“条件刺激预示着非条件刺激不会发生”的消退型记忆（extinction memory），于是记忆消退（memory extinction）就发生了。消退型记忆会影响条件刺激对非条件刺激的预测强度，对动物依据环境变化采取适应性行为具有重要作用，也被应用于“暴露疗法”来治疗创伤后应激障碍及毒品成瘾等疾病。消退型记忆具有两个显著特征：第一，需要多次训练以形成；第二，维持时间比原本记忆短，使得原本记忆在被抑制一段时间后发生自发性恢复（spontaneous recovery）。这样的特性使得以记忆消退为基础的暴露疗法成本高昂，还无法保证长期有效。因此，理解“多次训练却只能形成短期维持的记忆消退”背后的机制，对提高暴露疗法的治疗效果有重大意义。
饥饿的果蝇可以通过偶联气味及蔗糖来形成嗅觉奖赏性记忆，并且单次偶联即可形成能够维持24小时以上的长时程记忆。然而要形成针对24小时奖赏性记忆的消退型记忆，却需要多次给予果蝇单独的条件刺激，而且形成的消退型记忆也维持不到24小时，之后奖赏型记忆就会自发恢复。这样的发现使得利用果蝇的奖赏性长时程记忆来研究消退型记忆的形成以及维持的机制成为可能，加之消退型记忆的形成能力被发现有昼夜波动，所以可以利用果蝇相对明晰的节律神经网络以及丰富的遗传工具，通过短暂操控节律神经元的活性来研究其对记忆消退的影响。
果蝇的节律神经元可以依据位置和胞体形态分为包括DN1神经元在内的若干亚群，本项研究发现这其中存在少量表达Cryptochrome的DN1神经元，发挥着门控消退型记忆形成的作用。研究者们发现，多次消退训练形成的消退型记忆依赖于DN1节律神经元的活性升高，因为如果抑制这种升高，那么即使训练多次，也无法观测到记忆消退的现象。与此同时，原本无法稳定形成消退型记忆的单次消退训练，如果伴随上果蝇DN1节律神经元的短暂激活，就能够稳定地形成足以维持3小时以上的消退型记忆，并在24小时以后消失殆尽，与多次消退训练的结果相似（图1）。研究者接下来通过两个实验来进一步证实和探索DN1节律神经元对记忆消退的门控作用：第一，功能钙成像数据显示出果蝇的每个半脑中有1～3个DN1节律神经元在特异性响应多次消退训练；第二，记忆消退所必须的DN1神经元的下游之一，SIFamide神经元，也是记忆消退所必须的。
图1. 伴随DN1节律神经元激活的单次记忆消退训练形成了消退型记忆，不伴随DN1激活的则不能稳定形成消退型记忆。
这些结果共同揭示出果蝇节律神经元参与调控记忆消退的门控机制：多次记忆消退训练首先稳定地激活了DN1神经元，这样的激活进一步使得单次消退训练能够稳定地引起消退型记忆的形成；反之如果DN1神经元的活性被限制在低水平，那么即使多次消退训练，也无法形成消退型记忆（图2）。这个机制认为在消退型记忆的形成过程中，条件刺激与“非条件刺激不会出现”只发生了一次偶联，而果蝇的单次训练在很多情况下只能形成短时程记忆，因此这个机制在一定程度上解释了为何多次消退训练无法形成长期维持的消退型记忆。
图2. 条件刺激与“非条件刺激不会发生”的单次偶联，加上多次训练激活或人为激活节律神经元，就形成了记忆消退
此研究工作于2021年2月5日在线发表于《当代生物学》（Current Biology）杂志。清华大学生命学院钟毅教授为本文通讯作者，钟毅课题组博士生张云川和周银中为本文的共同第一作者。钟毅课题组博士生张煦晨和王玲玲为本项研究做出了重要贡献。本研究获得了国家自然科学基金、北京市科学技术委员会基金以及清华-北大生命科学联合中心的经费支持。
论文链接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(21)00041-5
