RNA的生物学功能与其结构和动态变化密切相关。RNA分子在折叠过程中往往经历复杂的构象变化，并形成多种短暂或稳定的中间状态。现有实验手段在解析RNA动态时存在多种局限，而现有RNA的计算模型则侧重于静态结构预测或特定类型的折叠问题，并且通常依赖明确的二级结构约束。此外，全原子分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟能够描述RNA的动态细节，却受到计算成本和采样效率的限制，难以研究大尺度的构象变化。因此，如何高效、连续地模拟RNA折叠及构象转换过程，是RNA计算研究中的重要挑战。
近日，清华大学生命科学学院薛毅课题组在《自然-通讯》（Nature Communications）发表题为“PlanarFold：二维空间中的RNA粗粒化分子动力学模型”（PlanarFold: a coarse-grained molecular dynamics model of RNA in two-dimensional space）的研究论文。
该研究开发了二维粗粒化RNA分子动力学模型PlanarFold，通过将分子动力学模拟与动态规划算法相结合，在RNA二级结构层面实现了对结构、热力学、动力学、力学性质以及共转录和从头折叠过程的统一模拟。与全原子分子动力学相比，PlanarFold的模拟效率提升超过四个数量级，为研究RNA大尺度、长时间的构象变化提供了新的计算工具。
PlanarFold的两处关键设计：（1）将每个核苷酸简化为单个珠子，并将RNA的运动限制在二维平面中，从而实现充分的采样加速。（2）将动态规划（Dynamic Programming）算法嵌入分子动力学模拟框架之中：模型根据每一时刻的RNA构象实时判断碱基配对关系，使二级结构能够随着分子运动不断形成、解离和重排，并借助MD采样获得连续的构象变化轨迹（图1）。
图1：PlanarFold模型及模拟流程
研究团队首先收集了独立的训练集和测试集，并在跨序列和跨家族预测任务上验证了PlanarFold具有与传统模型以及深度学习模型相当的RNA二级结构预测能力。随后，研究团队利用PlanarFold对RNA的动态特征进行了多方面的模拟，并进行了实验数据验证。
结果表明，PlanarFold不仅能够预测RNA天然及替代性二级结构，还能够较好地重现实验测得的构象间自由能差和构象交换动力学（图2）。PlanarFold模拟得到的构象交换速率与NMR实验结果具有较高相关性；研究估计，PlanarFold模拟的20微秒大约对应真实时间的1秒，相当于约5万倍的时间加速。
图2：PlanarFold模拟RNA构象切换的热力学和动力学性质
进一步地，研究团队将PlanarFold应用于多种RNA折叠场景。通过模拟RNA的共转录折叠过程，PlanarFold能够重现实验观察到的折叠终产物的相对比例和关键中间态，并且不依赖于任何实验约束（视频1）。
视频1：PlanarFold模拟RNA共转录折叠过程
通过引入拉伸分子动力学（Steered MD），PlanarFold能够在不依赖于已知二级结构和力学性质的前提下，模拟出光镊实验中检测到的RNA去折叠和再折叠中间态（图3）。
图3：PlanarFold模拟光镊拉伸RNA的力学折叠路径
综上，本研究建立了一个基于物理模型的RNA二级结构动力学模拟框架。通过二维粗粒化提高构象采样效率，并利用动态规划实时描述二级结构变化，PlanarFold将RNA结构预测与动力学模拟整合于同一框架，可用于研究RNA构象转换、折叠中间态及折叠路径等问题，并有望为RNA功能调控、靶向RNA折叠中间态的药物开发、以及RNA分子器件设计提供理论参考。
清华大学生命学院、北京生物结构前沿研究中心薛毅为论文通讯作者。生命学院2026届博士毕业生向岚为论文第一作者。本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华大学笃实基金、疑难重症及罕见病全国重点实验室自主研究基金以及北京生物结构前沿研究中心的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74729-y
