合子基因组激活(zygotic genome activation, ZGA)作为生命起始后的第一个转录事件，是启动胚胎发育程序、推动早期胚胎发育由母源基因组控制转变为合子基因组控制的重要转折点。由于研究材料有限，人们对 ZGA 的发生机制(尤其是在哺乳动物中)的发生机制知之甚少。随着单细胞和微量细胞基因表达和染色质分析技术的快速发展，近些年研究发现伴随ZGA的发生，表观基因组和转录组会经历剧烈的重编程现象。参与ZGA启动的多类调控因子也被陆续鉴定出来。这些ZGA调控因子具体是如何协同调控ZGA发生的？它们在其中分别起到了什么作用？伴随ZGA发生的表观遗传重编程现象是否也参与ZGA？这些问题均是领域内的热点研究问题。
2024年8月19日，清华大学生命科学学院颉伟团队在《欧洲分子生物学学会报告》(EMBO Reports)杂志发表题目为 “启动合子基因组：许可因子，特异因子及其他调控因子” (Kick-starting the zygotic genome: licensors, specifiers, and beyond) 的特邀综述文章。该综述将调控ZGA的因子总结为了两类：一类为ZGA许可因子(Licensors)，它们参与控制ZGA事件是否能被允许发生以及何时发生 ；另一类是特异性决定因子(Specifiers)，它们在ZGA过程决定了哪些基因被特异性激活。该综述基于多个物种ZGA调控机制的相关研究，总结了ZGA许可因子和ZGA特异因子以及它们的工作机制，并讨论了表观遗传重编程对于ZGA的作用，为深入理解ZGA激活机制提供了新的见解。
作者首先讨论了ZGA附近的染色质重编程以及相关表观遗传调控因子在ZGA中的作用，包括DNA甲基化、组蛋白修饰(Histone acetylation，H3K4me3, H3K27me3 and H2AK119ub, H3K9me3等)、组蛋白变体的重编程，以及染色质重塑因子、染色质三维结构重编程在其中的作用。该综述进一步总结了各个物种中已知的ZGA 关键转录因子，包括果蝇中的Zelda、GAF、CLAMP，斑马鱼中的Nanog、 Pou5f3 、Sox19b，小鼠中的OBOX, DUX家族蛋白,人中的TPRX家族蛋白等，回顾了它们的发现和工作机制，并讨论了部分关键转录因子与重复序列之间的关系。
转录因子对于ZGA非常关键，但是过表达转录因子并不能提前引发ZGA发生。很多证据表明存在一类因子能够参与控制ZGA事件是否能被允许发生以及何时发生。因此作者提出ZGA 许可因子 (Licensor)的概念来代表这一类因子，转录因子则作为Specifier (特异性决定因子)提供基因表达的特异性。作者同时提出了鉴定ZGA licensor的四条标准：1，Licensor对于启动ZGA至关重要；缺乏该因子会导致ZGA出现严重缺陷；2，ZGA之前，licensor在蛋白丰度、成熟度或核定位方面会发生单方向的变化；阻止这种变化会影响ZGA发生；3，加速这种变化会促进ZGA发生(这也取决于其他licensor是否已经准备好)；4，Licensor对于ZGA起到全局调控的作用，而非直接影响ZGA基因激活的基因特异性。部分可能的ZGA 许可因子包括斑马鱼的核孔复合体组分和小鼠转录机器的部分调控因子如Cyclin T1等。
最后，该综述对ZGA领域未来研究的重要科学问题和研究手段提出了展望，包括：各物种中ZGA关键转录因子是哪些？哺乳动物是否存在其他新的关键转录因子？关键转录因子与表观遗传调控因子如何协作？ZGA发生时间如何调控？有哪些新的Licensor？能否建立ZGA体外模型，开发生化和遗传筛选手段等来寻找新的ZGA调控机制和因子？这些问题都亟待未来更多的研究来解析。
图1 . 许可因子 (licensors) 作为“电闸”，特异因子 (specifiers) 作为“开关”，共同参与调控ZGA
清华大学生命科学学院颉伟教授为本综述论文通讯作者。清华大学-北京大学生命科学联合中心2018级博士研究生邹卓宁（已毕业）和清华大学生命学院2020级博士研究生王秋艳为共同第一作者。清华大学-北京大学-北京生命科学研究所联合培养2020级博士研究生吴希为本综述的撰写提供了帮助。美国宾夕法尼亚大学Richard M. Schultz教授参与修改了论文。
原文链接： https://doi.org/10.1038/s44319-024-00223-5
