2022年12月7日，清华大学生命科学学院/IDG-麦戈文脑科学研究院/清华-北大生命科学联合中心/生物结构前沿研究中心时松海教授课题组在《自然》（Nature）杂志以长文的形式在线发表了题为“集簇性原钙粘蛋白的规律表达调控大脑新皮层的精细组织”（Patterned cPCDH expression regulates the fine organization of the neocortex）的研究论文，并在Nature Research Briefing专栏以题为“调控神经细胞精细空间排布和突触连接的新机制”（A protein pattern to regulate the positions and connections of neuronal cells）的简报形式同时在线报道了该研究成果。该研究首次揭示了细胞表面分子clustered protocadherins (cPCDHs，集簇性原钙粘蛋白)在大脑新皮层兴奋性神经元中的组合表达呈现规律性，并且这种规律性表达调控新皮层神经元的单细胞水平精细空间结构排布和功能神经环路组装，为深入理解大脑结构和功能提供了全新的分子机制。
哺乳动物大脑新皮层是一个极其复杂并且高度组织化的结构，它占整个大脑体积和质量的绝大部分，调控感知、语言、情感、认知等高级神经功能。大脑新皮层的发育是一个精细调控的过程，对脑发育及其调控机制的研究，不仅对认识脑结构和理解脑功能极为关键，也为诊断和治疗神经系统疾病提供思路和方向。哺乳动物大脑新皮层在发育过程中，产生数量庞大且种类繁多的神经元，这些神经元可以形成特异的神经突触连接，进而组装成精准复杂的神经网络，以调控各种复杂的行为活动。但是，目前对这些数量庞大、种类繁多的神经元是如何相互识别，并在空间位置上精确排布最终形成功能性神经环路的分子发育机制仍了解甚少，是脑科学研究的一个重大前沿问题。
钙粘蛋白（Cadherin）作为一类经典的细胞表面分子家族介导细胞间的相互作用，而集簇性原钙粘蛋白（cPCDH）家族作为钙粘连蛋白超家族中最大的一类，主要表达在脊椎动物神经系统中（Wu and Maniatis, Cell 1999）。哺乳动物中的cPCDH家族可以进一步分为Pcdha，Pcdhb，和Pcdhg三个亚家族，并串联地分布在同一染色体上，在小鼠中cPCDH家族共包括58个成员（图1）。cPCDH家族之所以受到广泛关注，一方面是由于cPCDH通过启动子的随机选择机制产生成百上千亿的亚型表达组合，从而可能使每个神经元的细胞表面都有一个特有的cPCDH的分子标签；另一方面是cPCDH只能通过严格的相同亚型的相互识别和作用，来发挥其功能。cPCDH的这些特点，可支持单个神经元的神经突识别“自我”和“非我”，从而使来自于同一神经元的神经突相互排斥，进而使神经元最大程度上占据信息接收和输出的范围。但是，cPCDH家族是否调控以及如何调控大脑新皮层数量巨大种类繁多神经元之间的相互识别，进而调控它们的精确排布和环路组装仍然未知，对于这一重要科学问题的解答对理解大脑结构和功能有着非常重要的意义。
cPCDHs在大脑新皮层兴奋性神经元中的表达规律和工作模式
研究人员结合遗传学、神经细胞发育谱系荧光标记示踪、单细胞基因表达深度测序、全脑三维重构和神经细胞嵌合式的功能性分析等，揭示了cPCDH在神经元中的表达新模式，即在大脑新皮层兴奋性神经元中cPCDH亚型的组合表达不是随机的，而呈现与神经元发育史和空间位置紧密关联的表达规律，进而在单细胞水平调控神经元的精细空间分布和突触连接。诸多研究表明，cPCDH的表达异常与多种神经系统疾病（如自闭症、精神分裂症等）紧密相关，因此对cPCDH家族在大脑新皮层中的表达和功能的深入研究为解析相关神经系统疾病的致病机理提供新的思路。
清华大学生命科学学院时松海教授为该论文通讯作者，本研究得到上海交通大学系统生物医学研究院吴强教授课题组的大力支持。清华大学时松海课题组的吕晓辉博士和李硕博士为本文共同第一作者，上海交通大学系统生物医学研究院李经纬和葛笑博士，清华大学生命科学学院2017级博士生胡姝含、林阳、杨嘉俊，2018级博士生于翔宇、李博，2020级博士张淞博，清华大学生命科学学院张秀丽、闫洁，美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心/康奈尔大学医学院Alexandra L. Joyner教授，清华大学生命科学学院史航教授参与了本文研究工作。本研究受到科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、北京市卓越青年科学家计划、北京市科技委员会科技计划、北京脑与类脑研究中心、清华-北大生命联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心、生物结构前沿研究中心和美国西蒙基金等项目的支持。
文章链接: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05495-2
