转化生长因子β（transforming growth factor β, TGF-β）超家族在胚胎发育，器官形成，伤口愈合，组织稳态，免疫应答等发育及生理过程中起着重要的作用。TGF-β信号通路的功能发挥主要是通过在特定细胞中通过转录调控其靶基因的表达来实现的。随着对TGF-β信号通路研究的深入，人们发现该通路的靶基因在不同发育阶段、不同组织细胞中存在着高度的多样性及细胞特异性。在小鼠早期胚胎发育中，已有研究揭示了TGF-β家族成员Nodal信号通路通过转录调控Mixl1、Gsc等谱系决定转录因子表达使小鼠胚胎干细胞（mouse embryonic stem cell，mESCs）向中内胚层分化的功能及机制。随着近年来高通量转录组测序（RNA-seq），生物信息学技术的革新和发展，大量的长非编码RNA（long noncoding RNA，LncRNA）得以被鉴定。同时也有一些研究表明，一些非编码基因可以翻译成微肽（micropeptide），并发挥重要功能。 但是否存在一些受TGF-β信号信号通路调控的LncRNA或微肽在胚胎干细胞自我更新和分化过程中发挥功能仍然有待深入研究和阐述。
2022年7月9日，清华大学生命科学学院郗乔然课题组在《自然-通讯》（Nature Communications）杂志在线发表题为“一条受Nodal信号通路诱导的微肽NEMEP在干细胞向中内胚层分化过程中调控葡萄糖吸收”（ A Nodal enhanced micropeptide NEMEP regulates glucose uptake during mesendoderm differentiation of embryonic stem cells）的研究论文。在该研究中，通过生物信息学的手段在全基因组范围内鉴定到一系列TGF-β信号通路调控的LncRNAs，并选取了一条未被报道过的“LncRNA—Gm11549”进行了深入的研究。在小鼠胚胎干细胞向中内胚层分化的体外过程中，Gm11549是TGF-β信号通路的直接靶基因并且特异性的高表达，并且在小鼠E7.0胚胎的原条区高表达。 该研究发现，Gm11549实际上可以翻译成为一条长度为63个氨基酸、物种间高度保守并且定位于细胞膜的单次跨膜微肽。因此将这个小肽命名为NEMEP（Nodal Enhanced MEsendoderm microPeptide，NEMEP）。随后该研究基于生物化学，遗传学，细胞生物学，及代谢组学等分析实验阐明NEMEP通过与葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3结合并且促进葡萄糖的吸收。NEMEP的缺失会引起中内胚层分化时期葡萄糖的吸收降低，影响细胞代谢进而导致中内胚层分化的严重抑制。
该研究充实了在早期发育中TGF-β信号调控靶基因的范围，并且表明Gm11549编码的微肽NEMEP在中胚层分化过程中增强葡萄糖转运蛋白的葡萄糖摄取功能。该研究为糖代谢影响细胞命运决定提供了一个崭新的例子。并且为TGF-β信号通路的基因调控网络提供了新思路：TGF-β信号通路不仅可以从调控谱系决定转录因子的表达来调控中内胚层的发育，也可以从调控细胞葡萄糖代谢的角度来指导细胞命运决定。
清华大学生命科学学院郗乔然副教授为本文的通讯作者。清华大学2015级已毕业博士生付海鹏为本文第一作者，清华大学生命学院郗乔然实验室王婷玉、孔小会博士、闫坤博士，结构生物学中心袁亚飞博士，清华大学医学院纪家葵实验室王楠博士，清华大学生命学院鲁志实验室杨扬博士, 曹静怡博士对实验的顺利开展作出重要贡献。本研究得到国家自然科学基金、清华-北大生命科学联合中心的经费支持。
图：Nodal信号通路转录激活微肽NEMEP的表达，NEMEP在干细胞向中内胚层分化过程中通过与葡萄糖转运蛋白结合调控葡萄糖吸收，并且调控中内胚层分化
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31762-x
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