蛋白激酶不仅参与调控真核细胞的分裂、分化和代谢等生命过程，并且在多细胞生物的免疫监控和个体行为决定等生理过程中，发挥着至关重要的作用。精确的酶活性调控是蛋白激酶发挥正常生理功能的分子基础，已有的研究明确揭示：激酶活性的异常，是多种人类疾病发生的原因。因此，蛋白激酶活性调节的机制研究一直是生物学领域内的核心问题。纤毛是广泛存在于真核细胞表面的细胞器。纤毛驱动细胞运动并参与细胞对外界信号的感知，其结构和功能的异常导致35种多系统纤毛疾病。纤毛激酶DYF-5的人类同源基因MAK突变导致色素性视网膜炎（Retinitis Pigmentosa），然而到目前为止，仍不清楚MAP 激酶的活性调控方式以及其发挥生物学功能的机制。欧光朔实验室以线虫纤毛为研究对象，针对过度活化的蛋白激酶展开了研究，发现RNA编辑能够调控过度活化的纤毛激酶。
该成果于2021年8月27日，在国际著名刊物《科学》（Science）上发表了题为“RNA编辑限制过度活化的纤毛激酶”（RNA Editing Restricts Hyperactive Ciliary Kinases）的研究文章（research article），报道了RNA编辑调控纤毛激酶的研究成果。
这项工作表明激酶活性的信息被负反馈到激酶自身的RNA，通过编辑抑制其翻译，从而限制激酶活性。蛋白质活性在基因转录水平上调控蛋白的生成广为人知，但是蛋白质活性在转录后水平上通过RNA编辑限制该蛋白的翻译则鲜有报道；这项工作丰富了我们对病理状态下遗传信息传递的认识。
RNA编辑调控活化的DYF-5CA激酶活性
欧光朔实验室利用基因组编辑方法制备了DYF-5激酶组成型活化形式的线虫品系（DYF-5CA），意外发现该线虫的嗅觉纤毛产生了与DYF-5激酶缺失相同的表型。遗传抑制子筛选鉴定到细胞核内负责RNA编辑的腺苷脱氨酶突变可以挽救DYF-5CA的纤毛异常。测序和生信分析发现编码DYF-5CA的pre-mRNA上发生了大量的A-to-G的编辑，导致RNA剪切异常，DYF-5CA的蛋白翻译被阻断。DYF-5CA过度活化触发其RNA被编辑。RNA编辑同样限制其他纤毛激酶，提示该机制具有普适性。纤毛疾病相关蛋白不是理想的药物靶标，纤毛疾病的临床治疗一直是相关领域的难点和痛点。这项工作表明纤毛激酶异常导致的纤毛缺陷可以通过抑制细胞核内的腺苷脱氨酶进行挽救，提示了纤毛疾病“纤毛外”干预的新思路。近年来人类基因组的外显子测序鉴定到大量与遗传疾病相关的变异，将这类突变引入模式动物，开展遗传抑制子筛选，有望开发遗传疾病治疗的新策略。
论文的第一作者为清华大学生命科学学院博士后李冬冬，通讯作者是欧光朔教授。斯坦福大学李进教授和清华大学张强锋教授对本课题提供了建议和帮助。本研究工作得到了国家自然科学基金委“纤毛形成的分子机理和生理功能”重大项目、清华-北大生命科学联合中心、清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院和科技部等相关机构的经费资助。
原文链接： https://science.sciencemag.org/content/373/6558/984
