分子自组装在自然界中无处不在，并且在生物学、化学、材料学等领域都有着广泛的应用。因为具有可编码性，DNA的自组装逐渐成为一种构建复杂纳米结构和器件的有效方法。经过近四十多年的发展，DNA纳米技术领域涌现了多种构建纳米结构的方法，其中DNA折纸术和DNA分子“乐高”为两大主流技术。DNA折纸术以一条提取自噬菌体基因组的环状单链DNA为骨架（scaffold），以人工设计并合成的大量几十个碱基的寡核苷酸链作为辅助DNA短链（staples），辅助DNA短链通过碱基互补配对与骨架DNA特定位点结合，从而将骨架DNA折叠成指定形状。DNA折纸术可用于构建高复杂度的纳米结构，但结构单体的尺寸往往被骨架DNA的长度限制。在构建线框型结构时，骨架DNA在线框结构内部的走向设计也是也是一大难点，三维线框结构尤甚。DNA分子“乐高”方法构建的纳米结构内部无骨架长链，由大量DNA短链通过互补配对构成DNA纳米结构，因此理论尺寸可以无限大，但在进行高复杂度结构的设计构建时，往往会出现产率低、结构机械强度有限等问题。
本研究将两种经典的构建方案融合，复合使用DNA折纸骨架模块（scaffolded module）和无骨架分子“乐高”模块（scaffold-free module）构建核酸纳米结构，由多臂分支模块规则排列形成二维及三维线框型阵列，使结构的复杂性和结构单体的尺寸都得到了大幅提升，是核酸分子设计与自组装领域又一个很有意义的新方法。具体来说，在线框式DNA折纸结构的基础上，通过嵌入不同的DNA分子“乐高”模块，对结构进行局部改造，实现了结构在复杂度和整体尺寸上的拓展，并证明了多种可替换模块的通用性。二维结构中，针对四臂模块组成的DNA折纸结构共设计了4种可替换的DNA分子“乐高”模块，而针对六臂模块组成的DNA折纸结构共设计了6种可替换的DNA分子“乐高”模块，从而设计和构建了多个“嵌合体”复合型线框结构。三维结构中，设计了基于三维四臂模块的斜六面体结构，结构可在两个维度上进行尺寸改造。本研究工作充分证明了复合型线框式DNA纳米结构构建方法的可行性，并探索了设计参数的边界及各种设计参数下所得结构的性质。由本方法构建而成的线框式结构具有高材料利用率，结构内能够可控的设计大小形状可控的不同孔隙来容纳多种客体分子（比如功能蛋白质），同时由于构建结构的每条支架DNA具有不同序列，使得此类结构具有可寻址性、能进行特定位点的序列设计和修饰，从而更好的服务于下游应用。
此项研究的论文题为“骨架与无骨架模块复合型线框式DNA纳米结构”（Hybrid wireframe DNA nanostructures with scaffolded and scaffold-free modules），清华大学生命学院魏迪明分子设计课题组（MADlab）于2021年3月12日将其发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie）期刊上。
清华大学生生命科学学院博士毕业生崔妍（现就职于北京市第二中学朝阳学校）和本科毕业生颜峻（现为美国普林斯顿大学的博士研究生）为本文的共同第一作者, 清华大学生命科学学院魏迪明副教授为本文通讯作者。颜峻得到了清华大学学堂班项目资助。本工作的开展获得国家自然科学基金等基金项目的支持。
无骨架分子“乐高”模块（橙色）可以多种方式整合入框架型DNA结构的折纸骨架模块（红色）从而设计和构建复合型核酸纳米结构。原子力显微镜照片附于相应示意图旁。
原文链接：https://doi.org/10.1002/anie.202015564
