2020年10月28日，清华大学生命科学学院潘俊敏和梁鑫课题组合作，在eLife期刊上在线发表了题为“马达蛋白kinesin-II参与“鞭毛内运输”与纤毛长度调控的功能解析” (Functional Exploration of Heterotrimeric Kinesin-II in IFT and Ciliary Length Control in Chlamydomonas)的研究论文。该论文揭示了kinesin-II异源三聚体的组成特性对于“鞭毛内运输”（Intraflagellar Transport，IFT）的必要性，同时探讨了该类分子马达的运动速度在纤毛长度调控中的作用。
纤毛（亦称鞭毛）是以微管为结构骨架，由纤毛膜包被且突出于细胞表面的细胞器，普遍存在于真核生物中，主要参与细胞运动及各类信号传导过程。纤毛结构和功能的异常会导致一系列的疾病（即纤毛病），例如肾囊肿、视网膜退化、男性不育、多指症、内脏翻转等。 “鞭毛内运输”（IFT）是组装纤毛并维持其长度的关键细胞生物学过程。因此，对IFT过程及其在纤毛长度控制中的作用对基础细胞生物学的探索及相关疾病的机理研究有重大意义。
在本篇论文中，研究者们首先发现kinesin-II形成的异源马达蛋白二聚体结构是其正常行使IFT功能所必须的，缺失任何一个马达蛋白亚基将导致整个马达复合物不稳定从而降解。同时，这种异源二聚体的结构也是kinesin-II结合IFT蛋白复合物及其他非马达蛋白亚基的必要条件，而这些蛋白之间的相互作用是kinesin-II行使IFT功能所必需的。同时，研究者们也注意到不同生物体中kinesin-II马达分子所驱动的IFT的速度变化较大，例如衣藻中IFT的速度约为2 μm/s，而哺乳动物细胞约为0.5 μm/s左右。有趣的是，IFT速度的差别也伴随着纤毛长度的差异，例如衣藻的纤毛较长（~12 μm），而哺乳动物细胞的纤毛较短（~4 μm）。那么，马达蛋白的运动速度是否及如何参与纤毛长度的控制呢？通过构建人源和衣藻源的嵌合kinesin-II，研究者们制作了具有慢速IFT的衣藻品系（速度降低了3倍）。有趣的是，该嵌合突变体衣藻能够组装纤毛，而且纤毛的长度仅降低了15%，说明IFT过程中分子马达的速度与纤毛长度之间具有非线性的调控关系。为了进一步明确二者之间的调控机制，研究者们发展了纤毛长度控制的数理模型，模拟结果发现分子马达及纤毛组装相关蛋白（例如微管）进入纤毛的有限性是控制纤毛长度的决定因素，也是马达速度和纤毛长度之间非线性关系的根本原因。该研究系统的探索了kinesin-II马达分子的结构、功能并首次研究了马达速度在纤毛长度控制中的贡献，为深入理解类似纤毛等细胞器的尺寸和结构控制提供了新的见解。
该论文的工作中涉及单分子成像，衣藻活细胞成像，电子显微成像及数理建模等多项技术合作及多学科交叉，主要工作由潘俊敏研究组李淑芬（第一作者）和陶慧（博士生），梁鑫课题组陈卫（博士生）及英国埃克塞特大学Kirsty Y Wan研究员共同完成。潘俊敏教授和梁鑫研究员为本文的共同通讯作者。本工作的开 展获得了科技部重点研发计划、国家基金委，清华-北大生命联合中心以及Global Challenges Research Fund of the Academy of Medical Science的赞助。
图一，构建人源和衣藻源嵌合kinesin-II研究马达蛋白速度改变对纤毛长度的调控。
论文链接：https://elifesciences.org/articles/58868
