2017年12月5日，清华大学生命科学学院颉伟研究组在《自然-遗传》期刊（Nature Genetics）以长文形式发表了题为《小鼠早期胚胎发育谱系分化过程中表观基因组动态调控》（Dynamic epigenomic landscapes during early lineage specification in mouse embryos）的研究论文，系统报道了哺乳动物早期谱系分化过程中表观遗传信息是如何建立和动态调控的。
哺乳动物的器官及组织均是由一个全能性受精卵不断分裂和分化而形成的。在受精后，很多亲代的表观遗传信息如DNA甲基化等会被擦除，而子代的表观基因组随之重新建立。包括颉伟实验室等研究组前期的工作证明组蛋白修饰在胚胎着床前同样大部分也会被擦除。在早期胚胎发育过程中，子代表观遗传信息如何建立并参与调控细胞分化发育是个体发育研究的基本问题之一。然而由于实验材料的稀缺和细胞谱系分离的困难，人们对早期胚胎中细胞命运决定过程中表观遗传信息的建立和动态调控知之甚少。
本研究中，研究者仔细分离了小鼠胚胎着床前后（E3.5至E7.5）发育过程中分化出的11种组织，并研究了该谱系分化过程中的转录动态变化。同时，利用前期与新加坡A*STAR研究所合作实验室开发的少量DNA建库方法（TELP），研究者成功建立了一种全基因组单碱基分辨率甲基化检测方法，STEM-seq。以此为基础，研究者获得了以上组织单碱基测序精度全基因组甲基化图谱（图1）。研究发现，CG和CH甲基化位点均存在亲本及谱系特异甲基化重建模式。其中胚内及胚外组织的甲基化水平在关键调控因子启动子及DNA甲基化谷（DNA methylation valley）区域出现显著差异。另外，利用实验室前期开发的高灵敏染色质三维构象捕捉方法sisHi-C，研究人员检测了早期胚胎发育过程中不同谱系染色质的高级结构，并发现着床前胚胎父本基因组去甲基化以及着床后胚外组织甲基化重建模式均与染色体高级结构区间（compartment）高度相关。而在后期的原肠运动过程中，不同胚层间甲基化动态调控主要发生在局部区域。通过寻找这些甲基化动态变化区域，研究者鉴定了这个时期可能的基因表达调控元件如增强子以及潜在的调控转录因子。最后，研究人员发现胚胎着床后甲基化重建过程以及谱系差异甲基化在体外发育的胚胎中可以较好的重现，提示这个过程并不完全依赖于胚胎的母体着床。综上所述，以上研究系统地揭示了哺乳动物中早期胚胎谱系分化及细胞命运决定过程中表观遗传信息的建立和动态调控过程。
清华大学生命科学学院颉伟研究员为本文通讯作者。清华大学生命学院博士研究生张宇，CLS项目博士生向云龙，科研助理尹强宗及CLS项目博士生杜振海为本文第一作者，新加坡A*STAR分子细胞生物学研究所徐丰课题组及成员彭旭在该工作中做出了重要贡献。合作实验室还包括中科院动物所李磊课题组及美国西奈山伊坎医学院王建龙课题组。课题得到了清华大学实验动物中心和生物医学测试中心基因测序平台的大力协助和支持。该研究获得了国家重点专项研发计划、国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金、生命科学联合中心、美国国立卫生研究院、新加坡A*STAR生物医学研究基金、美国霍华德休斯医学研究所经费支持。
图1. a, 小鼠胚胎E3.5至E7.5早期胚胎发育谱系分化示意图。b,小鼠早期胚胎Hoxa基因簇附近甲基化分布情况。c, 模式图显示受精卵至E7.5天早期谱系分化过程中甲基化动态变化。图片摘自Zhang et al., Nature Genetics, 2017.
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41588-017-0003-x
