2018年6月6日，清华大学药学院饶燏课题组与生命学院刘万里课题组合作在《细胞研究》（Cell Research）期刊在线发表了最新研究成果《利用靶向PROTAC技术克服Ibrutinib耐药B细胞恶性肿瘤的全新治疗方案》（PROTAC-Induced BTK Degradation as a Novel Therapy for Mutated BTK C481S Induced Ibrutinib-Resistant B-Cell Malignancies）。该论文通过构建针对BTK蛋白分子的新型PROTAC 高效降解剂，克服了临床上由于BTK突变导致的B细胞恶性肿瘤对一线药物Ibrutinib的耐药性。对BTK分子的靶向性选择方面，新型PROTAC降解剂远优于Ibrutinib，并且能够避免Ibrutinib产生的严重副作用。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B细胞恶性肿瘤的一种， 2015年引起全球约23万人死亡，仅美国每年新增病例就达6万余人。从2007年被发现并经FDA批准开始，BTK共价抑制剂Ibrutinib一直作为治疗多种非霍奇金淋巴瘤的一线用药，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。2016年，Ibrutinib的全球销售额达到12.5亿美元。根据Abbvie公司预测，这一数字在2020年将飙升至50亿美元。尽管如此，根据最新的临床报道，由于病人体内BTK分子481位半胱氨酸突变为丝氨酸 (C481S），使得Ibrutinib的药效活性下降近500倍，已经出现严重的耐药性。并且，临床数据已经证明BTK(C481S) 这一突变是病人产生Ibrutinib耐药性的根本原因。此外，临床数据也证实了Ibrutinib用药所产生的严重副作用，如大出血、严重腹泻等，这制约了Ibrutinib作为临床一线药物的更广泛使用。
饶燏课题组构建的全新PROTAC高效降解剂，通过招募E3泛素化连接酶对BTK蛋白分子进行靶向降解，并且，可以在多种B细胞恶性肿瘤（套细胞淋巴瘤、弥散大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤）中以小于10 nM的工作浓度高效降解BTK蛋白分子。人B细胞淋巴瘤细胞（HBL-1）的体外存活呈现BTK分子依赖性，在以HBL-1为模型的研究中，新型PROTAC高效降解剂所表现出的抑制活性与Ibrutinib相当。更为重要的是，新型PROTAC高效降解剂可以靶向降解BTK(C481S)突变体，克服B细胞恶性肿瘤由于BTK分子C481S突变引起的Ibrutinib耐药性。新型PROTAC高效降解剂的靶向性远优于Ibrutinib。Ibrutinib除了靶向性抑制BTK分子功能外，还会对EGFR、ITK、TEC等产生抑制作用，从而引发副作用，而新型PROTAC高效降解剂即使在高工作浓度下对EGFR、ITK、TEC等也无降解或抑制活性，这意味着该新型PROTAC高效降解剂将具有更好的安全性。
该工作为非霍奇金淋巴瘤及耐药非霍奇金淋巴瘤的治疗提供了新的机会。更重要的是，研究结果表明，PROTAC策略(蛋白质降解而不是抑制)未来可以作为一种针对耐药肿瘤的通用而有力的治疗方法。目前该团队研究人员正在进一步推进此类新型化合物的开发工作。
清华大学饶燏教授和刘万里研究员为本论文共同通讯作者。饶燏课题组博士生孙永汇、刘万里课题组博士生赵兴旺、北京大学肿瘤医院副研究员丁宁以及饶燏课题组博士后高红英为本文并列第一作者。该研究得到了国家自然科学基金以及国家重大新药创制项目的资助，同时也得到了北京自然科学基金的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-018-0055-1#Sec1
