2018年5月3日，清华大学生命学院颉伟研究组、医学院那洁研究组与郑州大学第一附属医院生殖医学中心孙莹璞研究组紧密合作，在《自然》期刊发表题为《人类早期胚胎染色质研究揭示基因组激活前后表观遗传转换规律》（Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA）的研究论文，发现了人类早期胚胎发育过程中染色质变化与基因转录的密切关系。这一重要发现不仅有助于我们进一步理解人类胚胎发育过程中染色质调控机制，也为研究体外受精、试管婴儿等相关应用和胚胎发育相关疾病提供了理论基础。
人类的个体生命起源于受精卵，受精卵在胚胎发育早期经历了一系列剧烈的染色体重编程事件。近些年，以小鼠为模式生物的研究表明，胚胎染色体的重编程过程中，来源父母本染色体的开放状态，高级结构以及其携带的表观遗传信息都发生了巨大的改变。这些改变能够帮助介导受精卵基因组转录的重新启动，塑造崭新的全能性胚胎，并为之后的胚胎发育和组织分化奠定基础。之前的报道发现，基因转录的关键调控元件通常坐落在染色质开放区域。这些调控元件与细胞类型特异的转录因子共同指导了细胞的命运决定和个体的发育。在人类胚胎发育过程中定位染色质的开放区域能够帮助我们鉴定这一过程的调控元件和重要的转录因子，并探究染色质的开放状态改变与基因转录的关系。但是在人类早期胚胎发育过程中，由于实验材料的稀缺，染色体在全基因组水平上的动态变化过程，以及其对胚胎基因转录的影响还鲜有研究。为了开展这一研究，清华大学颉伟组优化了现有的细胞染色质开放区域定位技术(ATAC-seq)，实现了在极少量细胞（20）水平上进行开放染色质区域的检测。进而与郑州大学第一附属医院孙莹璞研究组紧密合作，揭示了人类早期胚胎发育过程中开放染色质的调控规律。最后通过与清华大学医学院那洁实验室合作进行小鼠胚胎相关实验，发现染色质调控规律在人和小鼠胚胎发育过程中同时存在保守性和物种特异性。
通过对人类胚胎发育中的开放染色质区域的研究，研究人员首先鉴定出了人体早期胚胎发育过中可能的重要转录因子，通过和小鼠早期胚胎发育调控的对比分析找到了物种保守和特异的转录因子。有趣的是，人体基因普遍是在受精后发育至8细胞时期才激活，而研究人员发现在基因组激活前的1到4细胞时期染色体上就存在大量的开放区域。这些开放区域很多集中在CpG含量较高的启动子区。研究结果显示这种启动子区的提前开放与未来的基因激活相关。然而令研究人员惊讶的是，很多远端非启动子区也有很强的开放性，并且这些区域富集转录因子的结合位点。然而这些开放染色质区域随着全基因组转录的激活反而大量消失。随后细胞在很多新的调控元件位置建立起开放染色质区域。进一步研究发现，这些1-4细胞远端开放染色质区域倾向于出现在母本染色体特异的DNA低甲基化区域。在小鼠胚胎中，这些DNA低甲基化区域也通常出现开放染色质，并且拥有一种参与转录沉默的特殊非经典组蛋白修饰H3K4me3。在小鼠基因组激活后，这种非经典修饰H3K4me3被擦除，同时伴随着这些区域染色质的关闭。研究人员提出，这种早期胚胎基因组激活前特有的开放染色质区域可能作为一种特殊的染色质海湾 (“chromatin harbor”)可以暂时储存转录因子。合子基因组激活时，这些位点很快被关闭，转录因子可以释放至启动子区和其他调控区域来协助基因表达。这种在人类和小鼠胚胎发育中保守的染色质变化规律可能对于早期胚胎的基因组沉默以及随后的合子基因组激活具有重要作用。另外，研究人员还对比了原始态和始发态人体胚胎干细胞(naive hESC和primed hESC)的染色质开放性，并发现naive人体胚胎干细胞更接近于人体早期胚胎的内细胞团（Inner Cell Mass)。因此，这项工作对于研究人类体内和体外多能性细胞具有重要的参考价值。
人类和小鼠早期胚胎基因组激活前后染色质开放性的调控模式
郑州大学第一附属医院的孙莹璞教授，清华大学生命学院颉伟研究员和医学院那洁研究员为本文通讯作者，清华大学生命学院PTN项目博士生吴婧怡，CLS项目博士生刘伯峰，博士后林自立，医学院博士生王培哲，以及郑州大学第一附属医院徐家伟和姚桂东为本文共同第一作者。合作实验室还有中科院李伟组。北京大学前沿交叉学科研究院博士生黄波和李伟组博士生王雪鹏也在该课题中做出重要贡献。该课题得到了清华大学实验动物中心，生物医学测试中心基因测序平台以及计算平台的大力协助和支持。该研究获得了国家科技部重点研发计划、国家重点基础研究发展计划（973计划）、国家自然科学基金委优秀青年基金、国家自然科学基金委杰出青年基金、生命科学联合中心以及美国霍华德休斯医学研究所国际研究学者(HHMI International Research Scholar)的经费支持。
论文链接: https://www.nature.com/articles/s41586-018-0080-8
