2019年8月12日，清华大学生命学院刘万里团队在《免疫学综述》（Immunological Reviews）发表题为《A PI(4,5)P2‐derived “gasoline engine model” for the sustained B cell receptor activation》的特邀综述。在此综述论文中，依据其团队2017年在《Science Immunology》报道的B淋巴细胞免疫突触中起源于时空特异性分布的PIP2水解与合成代谢环路，抽象归纳出用于解释B细胞受体持续免疫活化原动力的新模型，并将其形象化为“内燃机”模型。
B淋巴细胞作为抗体免疫应答过程中的重要参与者，守卫着人类的健康，其免疫活化是启动体液免疫反应的关键步骤。B细胞的免疫活化在其质膜表面BCR识别抗原后快速启动，具有高度的瞬时性和动态性特点，一直是免疫学领域的研究难点和热点。BCR识别抗原后寡聚化形成信号转导微簇体聚集在抗原与细胞接触的界面，并进一步形成免疫突触，共同作为免疫活化触发和调控平台，负责抗原攫取以及持续性的跨膜信号转导。在体内复杂环境中，B细胞可能遇到抗原稀少，且抗原的理化性质多样的状况，这需要B细胞具备高效跨膜信号放大机制来促使最终的免疫活化; 另外，PIP2作为细胞膜上的稀有脂类，其再生机制如何感知其消耗，以及该过程如何影响B细胞的免疫活化都是这个领域最根本，但是尚未得到解决的核心科学问题。刘万里团队近年来利用基因修饰技术、免疫缺陷疾病相关突变体，结合多种脂类活细胞适用性的生物指示器和基于全内反射荧光显微镜的高速高分辨率成像系统，在小鼠和人的B淋巴细胞中对免疫突触内PIP2代谢产物的时空分布及其调控B淋巴细胞免疫活化的分子机制开展了一系列攻关。
刘万里团队发现B细胞活化后PIP2在B细胞免疫突触中的含量不降反升，并且表现出在BCR信号微簇体内消减而在微簇体外部增加的特点。他们进一步发现在抗原识别后，BCR微簇体内磷脂酶PLCγ2水解PIP2，而在BCR微簇体外发生磷脂酰肌醇4-酸5-激酶(PIP5K)催化的PIP2再生，从而形成BCR微簇体内部的PIP2的低密度和外部的PIP2高密度的密度势差。接下来，他们探索微簇体内PIP2的密度衰减信号如何传递到微簇体外，进而指导PIP2在其外部的再生。经过高速高分辨率的单分子成像实验，他们发现该信号传递是通过一系列PIP2代谢产物形成的正反馈环路来实现的: BCR微簇体内部PIP2水解后产生的二酰甘油(DAG)快速扩散至BCR微簇体之外，被主要存在于微簇体外部的二酰甘油激酶DGKζ转化为PA, PA进一步招募和促进PIP5K到微簇体外部催化PIP2再生; 介导PIP2水解和再生代谢环路的分子机器在BCR微簇体内外的差异性时空分布, 确保PIP2在BCR微簇体内外的密度梯度势差，从而源源不断的促进B细胞持续可控的活化。
刘万里团队在这篇新发表的特邀综述中，系统回顾那些对揭示该源自PIP2信号放大机制有贡献的研究历史。基于这些结果，他们归纳提出“内燃机”模型，其中微簇体内B细胞信号的激活类似于汽油发动机燃烧室内汽油燃烧的工作原理。具体地，PIP2信号放大回路中的关键步骤是PIP2为PLCγ2提供PIP2。PIP2水解与合成衍生的BCR信号放大所依赖的PIP2的一个来源是由DAG-PA-DGKζ-PIP5K模块从BCR微簇体内部到外部产生的PIP2。该模型的第一个有趣问题是微簇体内部的PLCγ2如何利用微簇体外产生的PIP2，答案是基于浓度梯度的扩散作用。事实上，他们提出BCR微簇体外的高密度PIP2可以缓慢但持久地为微簇体内PLCγ2提供PIP2，这与生活中常见汽车的汽油发动机汽油供应的方式非常相似。于是，他们做出类比性抽象归纳：BCR微簇体内消耗PIP2促进淋巴细胞信号激活，类似于汽车发动机内燃烧气态汽油为汽车提供动力（如图所示）。PIP2在微簇体外产生，就像汽油存储在油箱中。汽油通过油管以缓慢但持久的方式供应给发动机，类似于PIP2从微簇体外部（油箱）扩散到微簇体内部（内燃机）（如图所示）。
刘万里团队探讨该模型对多种免疫受体的普适性。例如，IgM-BCR活化具有更高的机械力阈值，但IgG-BCRs的活化阈值要低得多。他们前期的研究表明IgG-BCR胞内段尾巴中保守的细胞质尾部中带正电荷的残基通过在IgG-BCR周围富集PIP2降低了机械力活化的阈值。用本文中所提的PIP2内燃机模型解释该现象，即为在IgG-BCR微区内富集PIP2，为BCR活化及时提供了第一波PIP2，利于IgG-BCR活化启动，降低了IgG-BCR活化所需的较低机械力。另外，在T细胞中，PIP5K的过表达抑制T细胞活化。但质膜定位的磷酸酶Inp54p对PIP2的消减增强了组成型和抗原诱发的CD3磷酸化以及抗原刺激的早期TCR信号起始。利用PIP2内燃机模型解释，即为PIP5K过表达导致质膜上PIP2量增加，可能会导致T细胞微簇体内PIP2的含量增加，这会堵塞信号微簇体（内燃机熄火）。相反，Lck1-12定位区域PIP2的消减增强了TCR信号。由于TCR信号在Lck1-12所在的脂筏内被激活，因此，可能是因为微簇体内低密度的PIP2促进信号微簇体的激活。
刘万里是清华大学生命学院、免疫学研究所、清华北大生命科学联合中心研究员。刘万里实验室聚焦B淋巴细胞基础免疫学研究，整合交叉学科平台对B细胞免疫识别、免疫活化及相关免疫疾病的致病机理进行研究。回国独立工作以来，在B细胞异常活化与相关疾病（Science、J Exp Med、Cell Research、Leukemia两篇、JACI和eLife 2019b）、脂类代谢网络调控B细胞活化新机制（Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications两篇）、受体复合物调控B细胞活化新机制（Science Advances、PNAS和eLife 2019a）和机械力感知系统调控B细胞活化新机制（J Cell Biol、Science Signaling和eLife 2015、2017）等研究方向发表通讯作者论文（含共同通讯）。基于上述工作，多次受邀撰写综述（Science China Life Sciences、中国免疫学杂志、Cell Research、Protein Cell、Trends ln Immunology、Advances in Immunology、Immunological Review和Cellular Immunology等）。该论文的发表是刘万里团队对B淋巴细胞基础免疫学研究领域的新贡献。
清华大学生命学院刘万里研究员为本文通讯作者。清华大学生命学院已毕业许晨光博士（即将建立独立实验室，开始独立科研工作）为本文的第一作者。本文相关研究获得了国家自然科学基金委、生命中心和免疫所的大力支持。
图：解释B细胞受体持续免疫活化的“内燃机”模型
将B细胞活化中PIP2的使用与汽车的发动机中汽油的使用进行类比。BCR微簇体是B细胞活化的“引擎”。PIP2在微簇体内部水解，就像汽油在发动机中燃烧。汽油储存在油箱中类比于PIP2储存在微簇体外部。PIP2缓慢但持续地通过慢速扩散供应，正如汽油以缓慢且持久的方式从油箱供应到发动机
全文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12775?sid=nlm%3Apubmed
