2019年9月16日，清华大学生命学院的李丕龙课题组，与清华大学医学院的李海涛课题组合作在《分子细胞》（Molecular Cell）上发表题为“组蛋白修饰通过促成相分离机制来调节染色质区室化”（Histone modifications regulate chromatin compartmentalization by contributing to a phase separation mechanism）的学术文章。
真核细胞利用许多膜结合的细胞器来区分生化反应，以便更好地进行空间和时间调节。例如，它们的基因组被封闭在一个膜结合的细胞器中，即细胞核，以便更好地控制遗传信息流。在细胞核内，基因组被进一步调控形成很多区室或区域，这些区室或区域在调节基因表达时起重要作用。从它们的一些特征判断，这些动态实体区室类似于无膜细胞器。许多在染色质区室化中起作用的蛋白质具有LLPS的固有能力。这些包括之前李海涛/孙前文/李丕龙课题组关于植物中ADCP1的研究，其他还有HP1α，HP1a，CBX2。基于这些观察结果，有人已经提出染色质区室化是通过LLPS形成的。但是之前的研究都无法解释为什么无法自身或与DNA发生相分离的HP1β和HP1γ是如何行使类似的功能，以及组成型异染色质的形成是否受到人缘的三种HP1蛋白通过形成多价复合体与其识别的H3K9me3通过LLPS调节。
在本次工作中，李丕龙和李海涛课题组合作证明在试管中，H3K9me3修饰与识别其修饰的HP1染色质结构域Chromodomain(CD)的多价态相互作用可导致异染色质的形成。作者使用了两种多价HP1-CD复合体（SUV39H1/HP1, TRIM28/HP1）以及人源细胞核提取物重点染色质片段（NE）、体外重组具有H3K9me3修饰的核小体串（NA）作为实验体系。几条证据表明这些液滴的形成是由于LLPS介导形成的。由此产生的液滴让人联想到异染色质的动态行为，以及对生化调节和突变表型的反应。作者得出结论，多价H3K9me3/CD相互作用驱动形成的LLPS是细胞中异染色质形成的关键作用力。综上所述，本研究提出了组蛋白标记通过促进LLPS来调节染色体区室化的一般机制。
图：核小体串上的H3K9me3与HP1复合体的CD的多价相互作用介导的液-液相分离促进异染色质区室的形成
清华大学生命学院李丕龙研究员、医学院李海涛教授为本文的共同通讯作者。清华大学生命学院2015级博士生王亮、医学院2016级博士生郜一飞及医学院已出站博士后郑向东为本文共同第一作者。这一课题的体外核小体串组装实验得到了中科院生物物理研究所李国红课题组的刘翠芳博士的帮助。李国红教授和洛克菲勒大学的David Allis教授为本工作提出指导意见。本工作得到国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、国家杰出青年科学基金、清华大学自主科研基金、清华-北京生命联合中心、北京市结构生物学高精尖创新中心的经费支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.08.019.
