6月13日下午，2024年度生命科学学院·院长杰出讲坛首期报告会邀请到了中国科学院院士、德国国家科学院院士、北京生命科学研究所资深研究员邵峰老师，他以“ Pyroptosis and Innate Immunity: Mechanisms and Therapeutics Potentials ”为题展开了一场精彩的学术报告，并与现场师生亲切交流。报告会由生命学院院长时松海主持。
时松海首先代表学院全体师生感谢邵峰老师的到来，并详细介绍了邵峰老师的学习和科研经历。邵峰老师在病原细菌感染致病机制、宿主细胞天然免疫防御机制以及细胞焦亡等领域取得了众多原创性的学术发现。尤其是Gasdermin D（GSDMD）为代表的细胞焦亡领域的开拓，拓展了学术界对于程序性细胞死亡的传统认识，开辟了细胞死亡和免疫研究新方向。时松海院长特别强调邵峰老师是一位长期引领国际前沿的杰出科学家，持续聚焦领域内的真问题、大问题，令人敬佩。
报告环节中，邵峰老师首先以自己的科研经历为蓝本，阐述了“Think differently and act differently! Not limited to any methods, approaches and fields.”的观点。从最开始的细菌感染致病机制研究，转换到宿主细胞抗细菌的天然免疫识别，进而在这个过程中发现了细胞焦亡现象及其机制，最后以细胞焦亡这一独特的死亡方式切入肿瘤免疫领域。邵峰老师表示，随着研究的不断深入，科学品味日渐提升，这就需要我们吸纳来自不同领域的知识和技术，以问题为导向，不断突破自己，做出能够真正推动领域发展的科学成果。
在病原细菌致病机制的研究当中，邵峰老师敏锐地意识到，除了细胞膜表面的Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）外，细胞中肯定存在一类能够识别胞内菌的免疫受体协同胞外受体一同发挥免疫功能。2011年，邵峰老师实验室首次鉴定NLRC4作为第一个针对胞内菌的天然免疫受体，能够特异识别细菌的鞭毛和细菌的分泌通道蛋白。除此之外，细菌本身的效应蛋白、内毒素（Lipopolysaccharides, LPS）等也能作为免疫信号，激活Caspase-1诱导细胞死亡。区别于已被广泛报道的导致免疫沉默的细胞凋亡，这些死亡的细胞表现出细胞肿胀、细胞膜损伤并伴随着炎症小体的激活和细胞因子的释放，进而引起强烈的炎症反应，这种高度促炎的程序性死亡方式被称为细胞焦亡（Pyroptosis）。各种证据提示，焦亡和凋亡在细胞形态和生物学功能上都是截然相反的，但早期研究似乎又显示这两种细胞死亡都和caspase相关，那么caspase 在活化之后是否还存在其他通路介导细胞的死亡？
带着这样的问题，邵峰老师实验室应用当时刚刚发明的CRISPR 基因编辑技术，对小鼠的巨噬细胞进行了全基因组筛选，找到了执行细胞焦亡的Gasdermin D（GSDMD）蛋白分子。Gasdermin D 是Gasdermin蛋白家族的一员，它由N 端结构域和C 端结构域构成：N 端结构域具有可以在细胞膜上打孔的活性，但在正常状态下因分子内的相互作用会被 C 端结构域所抑制，从而使整个Gasdermin D 分子处于一个自抑制的状态。在胞内菌入侵细胞时，GSDMD 被caspase-1 以及caspase-4/5/11 所识别和切割，进而释放出其N 端结构域的膜打孔活性，导致细胞胀大直至细胞膜破裂，进而导致细胞焦亡。而GSDMD正是脓毒血症细菌感染过程中导致血脑屏障崩溃的关键分子：脑血管内皮细胞受到脓毒血症细菌感染过程中，LPS进入脑血管内皮细胞，激活GSDMD 依赖的细胞焦亡，导致血脑屏障的破坏。而敲除GSDMD或者使用小分子抗体堵塞GSDMD能够显著缓解血脑屏障的崩溃，提升脓毒血症小鼠的存活率。
更有趣的是，Gasdermin蛋白家族中的某些成员似乎在肿瘤细胞中的表达相比正常组织细胞低很多，这提示肿瘤细胞可能沉默了细胞焦亡通路来维持自身生存并降低免疫反应。使用纳米颗粒将这些蛋白递送到肿瘤细胞中，即便仅仅引起10-15%肿瘤细胞发生细胞焦亡，但焦亡的肿瘤细胞释放大量的细胞因子，招募免疫细胞杀伤肿瘤细胞，减少肿瘤体积，从而提高生存率。另外，在细胞毒性淋巴细胞杀伤靶细胞的过程中，细胞毒性淋巴细胞来源的Granzyme A蛋白能够特异地高效激活Gasdermin B（GSDMB）蛋白，从而导致靶细胞发生细胞焦亡，该分子机制能够促进机体抗肿瘤的免疫反应。
报告最后，邵峰老师介绍了实验室近期在Gasdermin蛋白调控细胞焦亡和肿瘤免疫方面的各项研究进展，并提出了一个值得深思的科学问题“细胞死亡的意义是什么？（Die for what?）”, 引发了大家的思考和讨论。
报告结束后，与会师生踊跃提问，从不同角度与邵峰老师进行了深入交流。现场师生高质量的问题和邵峰老师的精彩解答赢得了会场的阵阵掌声。
座谈交流环节由生命学院葛亮主持。葛亮首先就会前收集到的代表性问题对邵峰老师进行了现场访谈。邵峰老师围绕细胞焦亡的成药前景、细胞焦亡在机体免疫中的重要意义以及如何正确选择研究方向、博士阶段如何提升自己的科研能力等问题分享了自己的见解和感悟。他鼓励大家“科研工作者需要自律精神，也需要专注和创新精神”。热烈的交流讨论使在场师生收获良多。
座谈交流结束后，时松海代表学院向邵峰老师赠送了由生命科学学院本科生科协与清华大学美术学院学生联合设计的纪念品。
