潘俊敏研究组在细胞子刊《Current Biology》发表论文 报道纤毛组装与纤毛长度调控的新机制

2018-07-27 12:45:46

2018年7月26日,清华大学生命科学学院潘俊敏教授研究组在CELL子刊《Current Biology》 上在线发表了题为“Ciliary length sensing regulates IFT entry via changes in FLA8/KIF3B phosphorylation to control ciliary assembly”的研究论文。该论文揭示了纤毛长度调控和组装是通过纤毛长度反馈调节“鞭毛内运输”(Intraflagellar Transport)的马达蛋白磷酸化而介导的。这是关于纤毛长度和组装机制研究的重要进展,揭示了纤毛长度调控的潜在机理。

纤毛,有时也称为鞭毛,是突起于真核细胞表面的主要由细胞微管构成的保守细胞器。它在原生生物到人类中广泛存在,比如藻类,纤毛虫, 精子,呼吸道上皮细胞以及肾小管上皮细胞等。纤毛具有运动和信号传导的功能,其结构或功能缺陷会导致多种人类疾病或发育异常,如肾脏囊肿、视网膜退化、内脏反转、糖尿病、生殖不育等。

在分化的细胞或单细胞生物个体,细胞所形成纤毛得长度是相对恒定的。比如,在藻类的早期分类中,鞭毛或纤毛的长度是物种鉴定的一个形态特征。细胞为什么要控制一定长度的纤毛呢?这是因为纤毛的长度决定了纤毛在运动和信号传导方面的正常功能;这也在纤毛长度缺陷会导致人类疾病中得到了印证。但是,纤毛的长度的调控是一直研究而未解的问题。

纤毛的组装和维持依赖于鞭毛内运输(Intraflagellar transport, IFT),其最早在衣藻中发现。IFT指的是介于纤毛基部和顶端之间的一种双向蛋白质运输过程,它介导参与纤毛形成的结构蛋白或信号分子的运输,从而调控纤毛的组装和信号传导。IFT的缺陷会导致形成结构或长度异常的纤毛,同时影响纤毛介导的信号通路,如hedgehog信号通路。从基部到顶端的运输由驱动蛋白调控;而从顶端到基部的运输是由细胞质动力蛋白提供动力。纤毛的形成和维持是受到两种活性调控,组装活性和解聚活性。组装活性主要是由IFT介导的纤毛前体蛋白运输到达纤毛顶端组装区域的效率所决定的。而解聚活性主要是细胞微管蛋白的周转(turnover)而决定的,并保持恒定。 在纤毛组装过程中,组装活性逐渐降低,最终同解聚活性达到平衡,纤毛停止生长。但是牵涉其中的具体分子机制不详。

潘俊敏教授课题组利用模式生物衣藻作为实验系统,结合生化、细胞与遗传的方法,发现细胞内驱动马达蛋白亚基KIF3B的S663位的磷酸化水平同纤毛的长度密切相关,随着纤毛长度的增加而升高; 随着纤毛长度的缩短而降低;说明纤毛长度产生未知的纤毛信号调控KIF3B的磷酸化。敲低负责KIF3B的去磷酸化的磷酸化酶,增加了KIF3B的磷酸化水平,导致IFT运输的频率降低,纤毛长度变短。根据这些发现,他们提出了一个纤毛长度的调控模型。在纤毛形成过程中,纤毛较短时,KIF3B的磷酸化水平较低,IFT运输频率较大,纤毛的组装速率大于解聚速率,纤毛持续生长;随着纤毛增长,KIF3B的磷酸化水平逐渐上升, IFT运输频率进而逐渐降低,最终,组装速率等于解聚速率,纤毛停止生长。

 

图1. 纤毛长度调控模型。

图2. 衣藻纤毛再生模式图。

该论文主要由博士后梁银文(目前在美国纽约纪念斯隆凯瑟琳癌症中心从事博士后研究)完成,博士生朱欣和吴琼参与了其中的工作。本工作获得了科技部、国家基金委,清华-北大生命联合中心的资助。


论文链接:https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(18)30705-X