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刘万里研究组在《Cell Reports》发表论文,报道B细胞受体跨膜信号转导和B淋巴细胞免疫活化的新进展

2017年11月28日,清华大学生命科学学院刘万里研究组在《Cell Reports》期刊在线发表了题为《PIP2和PIP3平衡以及Dock2的招募和活化调控B细胞抗原受体微簇体成熟》(Growth of B cell receptor microclusters is regulated by PIP2 and PIP3 equilibrium and Dock2 recruitment and activation)的研究论文,报道介导B细胞受体微簇体成熟的精细分子机制,揭示B细胞受体跨膜信号转导和B淋巴细胞活化新机制,为相关免疫疾病的研究提供新的理论依据。

B淋巴细胞作为抗体免疫应答过程中的重要参与者,维系着人类的健康。B细胞的免疫活化是启动体液免疫的关键步骤。B淋巴细胞的免疫活化进程在其质膜表面的B细胞受体(BCR)识别外来病原体抗原后快速启动,具有瞬时性和高度动态性特点,一直是免疫学领域的研究热点和难点。BCR识别抗原后寡聚化形成信号转导微簇体,聚集在抗原刺激极性界面,形成免疫突触,构成免疫活化连续性触发平台,负责跨膜信号转导以及抗原摄取。基于抗原刺激引起的B细胞受体微簇体的生长是B细胞活化的核心分子事件,但是这一过程中的分子机制目前研究尚未完善。本研究利用基因修饰细胞系、小鼠原代B细胞、人外周血B细胞和自身免疫疾病相关细胞等实验材料结合分子免疫学、细胞生物学、生物化学以及高精度活细胞成像等实验方法,揭示了抗原刺激后B细胞内部信号分子PTEN,Dock2,PIP2以及PIP3调控B细胞BCR微簇体成熟的精细分子机制。

该论文发现PI3K调控的PIP3的产生调控BCR微簇体的生长,同时PTEN的精准膜定位及其脂质磷酸酶活性介导PTEN对这一过程进行负向调节。更进一步的机制研究表明,依赖于PIP3的招募作用而聚集并且活化的鸟苷酸交换因子Dock2能够通过调控F-actin细胞骨架的排布影响BCR微簇体的生长,进而影响B细胞活化。缺失Dock2的B细胞免疫突触形成严重受损,进一步揭示了Dock2通过调控B细胞骨架来调控B细胞免疫突触形成。同时该研究发现B细胞特异性缺失PTEN的小鼠接受抗原免疫后抗体应答水平显著增强。最后,在对系统性红斑狼疮(SLE)患者的样品研究中,发现与健康人相比,SLE患者的B细胞受到抗原刺激后会形成更大的BCR微簇体。研究发现这一表型受到SLE患者B细胞中下调表达的PTEN蛋白以及过度磷酸化的PI3K的调控。这些研究成果为B淋巴细胞的免疫识别、免疫活化和免疫调节研究提供了新的研究思路,帮助人们进一步理解自身免疫疾病,从而对探索相关疾病的致病机理、以及药物疫苗研发等重要工作提供新的理论依据。

刘万里研究员课题组一直致力于使用新型的高速高分辨率的活细胞单分子荧光成像技结合传统的分子免疫学、生物化学和生物物理学研究手段,对B淋巴细胞的免疫活化及相关疾病的分子机制进行研究。继该课题组于2015年在《Nature Communications》和《eLife》,2016年在《PNAS》和《Journal of Experimental Medicine》,2017年在《eLife》和《Science Immunology》, 以及在《The Journal of Immunology》(2013, 2014和2017年)发表一系列论文报道淋巴细胞免疫活化的细胞生物学研究后,这一新成果是他们对该领域的新贡献。刘万里研究员为本文的通讯作者,清华大学生命科学学院博士生王静为本文的第一作者。本研究涉及基因修饰小鼠脾脏B细胞和自身免疫疾病病人外周血B细胞等实验材料,因此在研究过程中得到了北京大学人民医院栗占国教授和孙晓麟副教授、北京协和医院郑文杰教授的大力支持。该研究由国家自然科学基金委、科技部、青年千人计划、清华大学免疫学研究所和清华-北大生命科学联合中心提供经费支持。

论文链接:http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(17)31597-8

 PIP2和PIP3平衡以及Dock2的招募和活化调控B细胞抗原受体微簇体成熟

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