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戴俊彪研究组在《PNAS》发表论文揭示调控组蛋白2-羟基异丁酰化的关键因子

2017年7月31日,清华大学生命学院戴俊彪研究组在《美国科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,PNAS)杂志上在线发表了题为《酿酒酵母中组蛋白H4K8的2-羟基异丁酰基化是由葡萄糖体内平衡所调控的》 (2-Hydroxyisobutyrylation on histone H4K8 is regulated by glucose homeostasis in Saccharomyces cerevisiae) 的研究论文, 首次在酿酒酵母中揭示了介导组蛋白H4K8的2-羟基异丁酰基化水平调控的关键环境因子和去修饰酶类。

蛋白质的翻译后修饰是细胞调节蛋白质功能和生命过程的重要手段。其中组蛋白的翻译后修饰作为表观遗传的重要方面,是细胞调控基因转录的重要方式。同一种翻译后修饰可以发生在不同的组蛋白位点上,同一个组蛋白位点可以发生不同的翻译后修饰。这些组蛋白的翻译后修饰以及翻译后修饰之间的相互关系构成了“组蛋白密码”。近年来,随着质谱技术的进步,新的蛋白翻译后修饰不断被发现,包括新的位点和新的修饰类型。其中,对蛋白质赖氨酸残基的酰化修饰,尤其是组蛋白的酰化修饰的研究更是突飞猛进。除了组蛋白的乙酰化,新的组蛋白酰化修饰,例如丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、2-羟基异丁酰化等不断被发现。对这些新修饰的修饰蛋白组学和催化酶类的研究将极大促进我们对这些修饰的功能和调控的认识。

通过系统性地筛选能够使得细胞内的H4K8hib水平发生显著变化的环境胁迫因素,研究者发现在碳源饥饿的条件下,H4K8hib的水平显著下降。在培养基中补充葡萄糖或者果糖可以快速恢复其修饰水平,且这一过程依赖于糖酵解通路的完整性(但是其维持并不需要糖酵解通路)。通过进一步的研究,研究者发现这一下降过程是由两个组蛋白去乙酰化酶(Rpd3p和Hos3p)介导的,且其去乙酰化活性位点对于去2-羟基异丁酰活性是必需的。与此同时,该工作发现H4K8突变成H4K8A后,酵母的时序寿命(Chronological life span)显著缩短,说明H4K8位点的酰化修饰在酵母衰老过程中存在着重要的功能。进一步的RNA-seq分析表明H4K8位点的酰化修饰可能是一个重要的表观遗传水平上的葡萄糖代谢感受器,其可以通过对基因转录的调控调节细胞的代谢状态以使得细胞能够响应环境中不同的糖浓度的变化,进而影响细胞的寿命。

利用质谱技术和遗传生化手段,该工作在酿酒酵母中对新发现的蛋白质2-羟基异丁酰修饰(Khib)进行了系统的蛋白组学研究,鉴定了包括组蛋白在内的390个蛋白上的1458个修饰位点。通过生物信息学分析,我们发现其修饰了超过一半的核糖体蛋白质,说明了这一修饰可能在调控蛋白质翻译方面具有重要的功能。有意思的是,电子传递链中的五个复合物都包含可以被2-羟基异丁酰修饰的亚基,修饰位点突变会导致生长缺陷。另外,在糖酵解以及糖原合成通路中,几乎每个环节都有对应的酶类可以被2-羟基异丁酰化;通过SILAC实验发现随着糖浓度的不同,2-羟基异丁酰蛋白组也发生了相应的变化,进一步显示了这一修饰与糖代谢之间的紧密联系。

图1糖酵解、组蛋白2-羟基异丁酰化水平和寿命之间的关系示意图

清华大学戴俊彪研究员和军事医学科学院放射与辐射医学研究所钱小红研究员为本文的通讯作者。清华大学生命学院的博士生黄静、罗周卿,军事医学科学院放射与辐射医学研究所的应万涛副研究员为本文的共同第一作者。军事医学科学院放射与辐射医学研究所的曹琦琛博士,芝加哥大学Ben May癌症研究所的He Huang博士,清华大学的博士生董俊凯,清华大学的吴庆余教授,芝加哥大学Ben May癌症研究所的赵英明教授在该工作中做出了重要贡献。此研究获得了中国国家重点研究发展计划;中国高等教育博士点研究基金;中国基础研究国家重点课题以及国家自然科学基金的支持。赵英明教授得到了美国国立卫生研究院(NIH)的支持。

论文链接:http://www.pnas.org/content/early/2017/08/01/1700796114

 

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