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欧光朔研究组在《欧洲分子生物学组织杂志》(The EMBO Journal)发文揭示Hippo-RhoG负反馈环路维持定向迁移细胞极性及迁移方向稳定性的新机制

2017年2月1日,清华大学生命科学学院欧光朔研究组在《欧洲分子生物学组织杂志》(The EMBO Journal)杂志发表了题为“Hippo kinases maintain polarity during directional cell migration in Caenorhabditis elegans”(Hippo激酶维持定向迁移细胞极性的稳定)的研究论文,阐明了Hippo-RhoG负反馈环路维持细胞在定向迁移过程中的极性及方向稳定性的新机制。

定向细胞迁移在多细胞生物体个体发育、免疫应答防御和损伤修复等多种生理过程中发挥重要作用。细胞迁移异常与人类疾病密切相关,大脑皮层神经元的错误定位会导致皮层发育畸形和精神分裂症和孤独症等神经精神性疾病。迁移细胞响应胞外化学信号,不对称的活化胞内Rac家族的小G蛋白,促进微丝细胞骨架聚合,形成迁移细胞的前导端。然而细胞在任意方向均具有自发形成细胞膜突起的潜力,目前对于迁移细胞如何抑制非前导端方向的极化从而维持运动方向稳定性的机制研究相对缺乏。欧光朔课题组选择线虫Q神经前体细胞定向迁移为在体研究模型,借助基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术,构建了多个Hippo激酶的单/双突变体和RhoG/MIG-2的定点突变体,结合多维荧光活体显微成像技术、内源蛋白质谱和体外磷酸化分析,发现Hippo激酶可以直接磷酸化RhoG第139位丝氨酸,抑制RhoG/MIG-2的活性,从而抑制次生前导端的形成,稳定迁移细胞极性和运动方向的稳定性。作为负反馈,RhoG的活化反过来调控Hippo激酶集中定位于迁移细胞的胞体而不在前导端。该研究揭示了Hippo-RhoG调控细胞迁移方向稳定性的机制,为理解细胞迁移相关疾病制定提供线索。

图1. Hippo-RhoG负反馈环路维持定向迁移细胞极化稳定性的模式图

 

论文的通讯作者是清华大学生命科学学院的欧光朔教授,清华北大生命科学联合中心2013级直博生冯果欣为该文的第一作者。这项工作内源蛋白质谱分析得到北京生命科学研究所董梦秋研究员和李文君同学的大力帮助,其他作者还包括清华大学生命学院朱志文、林麒荣同学和柴咏平博士。该研究工作得到了清华北大生命科学联合中心、科技部、国家自然科学基金委等的经费支持。

 

原文链接:http://emboj.embopress.org/content/36/3/334

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