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清华大学高宁研究组和北京大学陈雷研究组在《细胞》杂志联合发表论文报道胰岛细胞ATP敏感的钾离子通道结构

2017年1月12日,清华大学生命科学学院高宁研究组与北京大学分子医学所陈雷研究组在《细胞》杂志联合发表题为《胰岛细胞ATP敏感的钾离子通道结构》(Structure of a Pancreatic ATP-sensitive Potassium Channel)的研究论文,解析了ATP敏感的钾离子通道(KATP)的中等分辨率(5.6Å)冷冻电镜结构,揭示了KATP组装模式,为进一步研究其工作机制提供了结构模型。

生物体进化出多种方式来感知细胞内能量状态,从而维持能量稳态。KATP通道可以在细胞内ATP水平升高时关闭,从而使钾离子无法外流,进而使膜的兴奋性增加。通过这种方式,它们将细胞内的代谢水平转化为电信号。这些离子通道广泛的分布于很多组织中,并且参与多种生命过程。在胰岛β细胞中,KATP可以间接的感受血糖浓度,控制胰岛素的释放:当血糖升高时,由于β细胞对血糖的主动摄取和代谢,细胞内ATP浓度升高,ATP直接结合在KATP上并抑制其活力,使钾离子无法外流,导致细胞膜的去极化,从而激活电压门控的钙离子通道,进而导致钙离子的内流。钙离子浓度的升高会引起胰岛素的释放,从而降低血糖浓度。KATP的突变会导致很多遗传性代谢疾病。例如,KATP的抑制剂可以用于治疗二型糖尿病,其激活剂可以用于治疗高胰岛素症。KATP是一个异源八聚体膜蛋白,分子量在880kDa左右。通过冷冻电镜的方法,陈雷研究组和高宁研究组联合解析了KATP蛋白在别构抑制剂药物格列本脲结合状态下的结构,分辨率为5.6Å。该结构清晰的显示了KATP的组装模式,提出了KATP被抗糖尿病药物格列本脲别构抑制以及被PIP2别构激活的可能机制。

清华生命学院高宁和北大分子医学研究所陈雷为本文共同通讯作者,清华大学-北京大学生命联合中心 (CLS) 博士后李宁宁和吴惊香为本文的共同第一作者。高宁研究组的博士生程稼萱(清华CLS 2016级博士生)和陈雷研究组的丁典(北大CLS 2015级博士生)也参与了课题研究。陈雷研究员和吴惊香博士都于清华大学吴嘉炜教授实验室获得博士学位(2010届和2016届)。该工作最终的冷冻电镜数据采集在国家蛋白质科学设施(北京)的清华大学冷冻电镜平台完成 (Titan II + Falcon II),数据处理在国家蛋白质科学设施(北京)清华大学高性能计算平台完成。部分的数据处理也得到了北京大学CLS计算平台的支持。此外,国家蛋白质科学设施(上海)和生物物理所冷冻电镜平台在前期的工作中给予一定支持。本工作获得国家自然科学基金委、科技部、生命科学联合中心、青年千人计划、北京市结构生物学高精尖创新中心、清华大学蛋白质科学教育部重点实验室等的经费支持。

图:ATP敏感钾离子通道的拓扑图和结构图。

 

论文链接:http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31744-5

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