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清华大学钟毅课题组在Neuron杂志发表论文揭示抑制短时程记忆遗忘的主动保护机制

2018年3月15日,清华大学生命科学学院和清华-IDG/麦戈文脑科学研究院钟毅教授研究组在Neuron杂志在线发表了题为Active Protection: Learning-Activated Raf/MAPK Activity Protects Labile Memory from Rac1-Independent Forgetting的研究论文,报道了学习/训练自身会通过激活Raf/MAPK信号通路来主动地保护所新形成的短期记忆,以阻止记忆由于意外干扰而快速遗忘。换句话说,不管是生理性的或通过药物激活这个机制,你刚记住的英语单词就不会因为突然来的电话或是一场火灾而忘掉。

早在1885年,德国心理学家艾宾浩斯(Hermann Ebbinghaus)就描绘出了人类大脑对于新习得事物的遗忘曲线,从此开始了人类探寻遗忘奥秘的旅程。在随后的一百多年间,许多学者利用实验心理学的方法,试图寻找遗忘的产生机制,也随之诞生了多种理论去解释遗忘现象,但最终都未能获得统一解释。遗忘现象作为人类记忆的主要特征,虽然在心理学中被广泛地研究报道,但是在神经生物学的研究中几乎无人问津,俨然成为了被“遗忘”的角落。主要原因可能是遗忘过程广泛被认为是记忆的反面,是一个被动的过程(记得差则忘得快,记得好则忘得慢),从而忽略了遗忘自身可能存在独特的分子机制。

直到2010年,钟毅教授课题组首次发现了主动遗忘机制,即学习过程本身会激活遗忘信号分子通路来主动地遗忘所形成的记忆。这种主动遗忘机制并不影响学习自身效果的好坏,而是特异影响已经学会的记忆的遗忘速度的快慢。这种主动遗忘的机制存在的意义很可能是为了及时抹除不需要的记忆,保证大脑留取足够的存储空间,从而不影响下一次的学习效果(Shuai et al., 2010; Davis and Zhong, 2017)。此项研究具体使用了果蝇为动物模型,发现学习会激活小G蛋白家族中的Rac1蛋白来调控短期记忆的遗忘。近些年的钟毅课题组的研究发现,果蝇中Rac1调控的主动遗忘机制也在哺乳动物小鼠模型中存在,表明主动遗忘功能在进化上存在高度的保守性(Liu et al., 2016)。随着研究的深入,钟毅课题组又进一步发现,像短期记忆一样,中长期记忆也存在主动遗忘机制。该机制是由和Rac1同一家族的Cdc42蛋白来负责调控的(Zhang et al., 2016)。这一研究发现也表明,遗忘很可能如同记忆现象一样具有高度的复杂性和精密性。

虽然Rac1介导的主动遗忘机制可以很好的解释为什么短期记忆会被很快速的遗忘,但是即使阻断Rac1介导的遗忘,研究者们还是发现短期记忆仍然会发生一定程度的遗忘。这个实验数据提示还有独立于Rac1遗忘机制存在的未知遗忘通路。在寻找其他遗忘机制的过程中,钟毅课题组发现了Raf介导的主动保护机制。首先,研究者发现学习过程会主动激活Raf/MAPK信号通路。延长这一信号通路激活时间后,研究者们观察到短期记忆也被显著的延长,而不影响记忆的形成过程。相反,缩短这一信号通路激活时间后,短期记忆会发生更快速的遗忘,而且同样不影响记忆的形成。这表明,Raf/MAPK通路会抑制一种遗忘机制。接下来,令人好奇的事情是,Raf抑制的遗忘和Rac1介导的遗忘是不是同一种机制呢?非常神奇的是,当研究者同时抑制Rac1遗忘机制和Raf抑制的遗忘机制后,果蝇的本来只可以维持数个小时的短期记忆在3个小时过去后都没有发生一丁点的遗忘,甚至在一天之后依然记得大量的短期记忆。这个研究事实提示,Raf/MAPK所抑制的遗忘可能是独立于Rac1通路存在的另外一种遗忘机制。这一猜测也得到了相应数据的支持。

图1. 短时程记忆遗忘机制解析

 

然而,为什么动物需要同时拥有两套独立的机制来遗忘短期记忆呢?学习完成后,多种干扰会加速短期记忆的遗忘。常见的联想学习(associative learning)是指包括人类在内的动物可以通过将一个较为中性的条件刺激(conditioned stimulus)偶联一个强烈的非条件刺激(unconditioned stimulus)而学会两种刺激的相关性。例如,给小狗喂食(非条件刺激)时同时摇铃铛(条件刺激)。多次训练后,小狗可以学会铃铛声就代表着食物。学习后的干扰简单分为联想学习干扰(如相似学习干扰和逆转学习干扰)和非联想学习干扰(如电刺激、环境温度剧变和学习相关的嗅觉刺激)。研究者发现,调控Rac1只影响联想学习干扰造成的短期记忆遗忘,而不影响非联想学习干扰造成的短期记忆遗忘。而调控Raf/MAPK信号通路刚好相反。研究进一步发现,Raf/MAPK信号通路是通过激活其下游分子non-muscle myosin II (NMII)进而影响微丝骨架变化而维持突触结构的稳定性来发挥主动保护作用。

对于遗忘的探索过程为理解学习的作用提供了新的思路。学习过程除了获取记忆之外,它至少还触发了两件事情:一方面,学习过程会激活Rac1/Cdc42的活性来执行主动遗忘功能,这种“需要”的遗忘功能会帮助动物清理之前存在的不需要的记忆,为后续新记忆形成腾取空间;另一方面,学习会激活Raf/MAPK的活性来行使主动保护功能,加强记忆的稳定性,防止记忆意外丢失。这种主动保护机制会帮助动物免受“不需要”的干扰因素的破坏。因此,主动遗忘和主动保护的相互协调作用对于维持记忆的平衡和稳定性具有重要作用。

图2. 短时程记忆维护的工作模型

 

清华大学钟毅教授研究组致力于对遗忘功能和机制进行深入系统的研究并取得了一系列重要研究进展。2010年,Cell文章首次提出“主动遗忘”假说并找到短时程记忆的“遗忘”分子是Rac1; 2011年,PNAS文章报道了痕迹条件反射记忆的遗忘分子机制;2015年,PNAS文章报道了主动遗忘的神经环路机制;2016年,Cell Reports文章报道了Cdc42介导中长时程记忆的主动遗忘机制;Current Biology文章报道了Rac1介导的主动遗忘机制在小鼠中也是保守的;PNAS文章报道了多种自闭症风险基因的突变会通过抑制Rac1介导的主动遗忘功能而使得动物模型产生记忆灵活性失调的表型;2017年,Neuron展望文章概述了遗忘的生物学研究现状以及未来可能的研究方向;2018年,Neuron文章报道了独立于Rac1主动遗忘机制之外的其他遗忘机制会受到Raf/MAPK介导的主动保护机制的抑制。

作为世界性难题的阿尔兹海默病会使得患者发生严重的记忆能力损伤而影响正常的工作与生活。随着多种新开发药物的失败,我们究竟是否可以研发出改善记忆的药片也成为研究者们关心的焦点。过去此类药物的开发都把关注点放在改善记忆形成的方面,而独立于记忆形成的遗忘机制的发现为我们提供了新的思考角度。

清华大学生命科学学院博士生张煦晨和博士后李乾为本文共同第一作者,钟毅教授和李乾博士为本文共同通讯作者。刘仲健教授为博士后李乾的共同指导老师。本研究感谢王连章老师、胡皖桐博士、张云川和赵博涵等提供的帮助。研究工作得到了蛋白质研究技术中心细胞影像平台在使用Imaris分析软件和显微镜中提供的帮助。本研究受到国家自然科学基金,国家基础研究项目(973项目),清华-北大生命联合中心和中国博士后科学基金的资助。

 
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