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清华大学颉伟组在《自然》杂志发表论文报道哺乳动物着床前胚胎染色体三维结构重编程

2017年7月13日,清华大学生命科学学院颉伟研究组在《自然》杂志(Nature)上发表了题为《哺乳动物早期胚胎发育过程中染色体三维结构的亲本特异重编程》(Allelic reprogramming of 3D chromatin architecture during early mammalian development)的研究论文,系统报道了哺乳动物染色体三维结构在着床前胚胎发育过程中的动态重编程过程。

在真核生物中,线性DNA通过多层级地折叠以特定的三维结构存在于细胞核中。染色质的三维结构对于基因表达调控、DNA复制和重组等过程都具有至关重要的作用。例如基因组上的增强子(enhancer)可以通过形成染色质环结构与线性距离可能很远的启动子(promoter)相互作用以促进基因表达。近些年来,借助Hi-C(whole genome chromosome conformation capture)等染色质三维结构研究技术,科研人员获得了不同物种多种类型细胞的全基因组染色体三维结构信息。研究过程中,人们发现了拓扑结构域(TADs, topologically associated domain)作为染色体三维结构的基本单位普遍存在于多个物种,而且这种结构在不同细胞类型甚至不同物种中非常保守。此外,染色质可被分为两类大的区室结构(Compartment A/B)。其中compartment A与染色质开放区域、高基因密度区域以及转录活跃区域有很好的相关性。而compartment B则经常出现在异染色质、基因荒漠(gene desert)和低转录区域。然而,由于细胞数量和实验手段的限制,染色体三维结构在哺乳动物早期胚胎发育过程中的动态变化却鲜为人知。清华大学颉伟研究组通过优化Hi-C技术,开发出了一套适用于极少量细胞的Hi-C技术(sisHi-C, small scale in situ Hi-C),并成功将其应用于小鼠早期胚胎发育过程中染色体三维结构的研究中,揭示了哺乳动物受精前后染色体三维结构的亲本特异重编程过程。

在这一工作中,研究者发现,精子保留了经典的染色体高级结构包括拓扑结构域(TADs)和区室结构。相反,卵子(MII oocyte)染色体呈现出一种均一性结构,并且缺乏拓扑结构域(TADs)和区室结构(compartment)。令人惊奇的是,在受精后,染色体的三维结构迅速呈现为一种极其松散的状态。研究人员同时发现,不同于普通细胞,在早期胚胎发育过程中染色体三维结构的建立非常缓慢。这一过程表现为整个着床前发育过程拓扑结构域(TADs)的逐渐巩固以及染色体区室(compartment A/B)的逐渐隔离。此外,研究人员通过分别对来源于父本和母本的两套基因组进行研究发现,在胚胎发育早期尽管原核已经融合,两套亲本基因组在空间上仍然是保持部分分离状态。另外,在受精卵中二者的染色体区室结构(compartment)显著不同。这种亲本基因组在空间上的分离和染色体区室结构(compartment)的差异直到8细胞阶段仍然存在。最后,研究者发现在抑制合子基因组激活(ZGA,zygotic genome activation)的情况下,染色体三维结构仍然能够部分建立。综上所述,这一工作发现染色体的三维结构在受精后首先呈现出一种极其松散的状态,并在随后的胚胎早期发育过程中逐步地以亲本特异的方式建立和成熟。

图1. 染色体三维结构在小鼠早期胚胎发育过程中的重编程模型。

 

清华大学生命科学学院颉伟研究员为本文通讯作者。清华大学生命学院CLS项目博士生杜振海为本文第一作者,清华大学生命学院CLS项目毕业生郑辉博士、北京大学前沿交叉学科研究院CLS项目毕业生黄波博士和清华大学交叉信息学院硕士生马瑞在该工作中做出了重要贡献。清华大学生命学院PTN项目毕业生吴婧怡博士和清华大学自动化系博士生张祥林也参与了该课题。合作实验室包括清华大学交叉信息学院曾坚阳组、清华大学自动化系汪小我组、张奇伟(Michael Q. Zhang)组、高军涛、以及美国索尔克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)Jesse Dixon组。课题得到了清华大学实验动物中心和生物医学测试中心基因测序平台的大力协助和支持。该研究获得了国家重点专项研发计划、国家重点基础研究发展计划(973计划)、国家自然科学基金、中组部青年千人计划基金、生命科学联合中心、美国国立卫生研究院、清华大学信息科学与技术国家实验室学科交叉基金、北京市清华大学结构生物学高精尖创新中心的经费支持。

 

论文链接:

http://www.nature.com/nature/journal/v547/n7662/full/nature23263.html

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